治疗神经退行性疾病，基因疗法成功的关键是什么？| 迅猛新分子

▎药明康德内容部编辑

编者按：在传统的小分子药物和抗体药物之外，细胞和基因疗法、RNAi和其它寡核苷酸疗法、CRISPR基因编辑疗法等更多新型的分子类型在近年逐渐走向前台，成为了生物医药产业的关注焦点，有望改写患者们的未来治疗格局。生物医药迈入崭新时代之际，药明康德内容部也已启动“迅猛新分子”系列，邀请新分子疗法汹涌浪潮的弄潮儿进行访谈——这些访谈大咖执掌的公司都专注于开创全新类型的疗法，并在近期完成了大额早期融资，可谓是产业中冉冉升起的未来之星。在药明康德内容部的系列访谈里，他们也将向产业介绍如何使用新型分子类型突破现有疗法的局限，带来崭新的突破！

嘉宾简介：本期的访谈嘉宾Amber Van Laar博士是AskBio公司中枢神经系统（CNS）基因疗法临床开发副总裁。AskBio是一家致力于开发基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法，治疗神经肌肉、中枢神经系统、心血管、代谢和其他疾病的公司。该公司的主要候选疗法之一是治疗帕金森病的基因疗法。2002年以来，Van Laar博士一直在进行帕金森病基因疗法的研究。她获得了帕金森基金会和美国神经病学学会的临床医生-科学家发展奖，用于探索基因疗法在帕金森啮齿类动物模型中的治疗潜力。Van Laar博士也一直是神经退行性疾病临床试验的研究者，包括多个治疗帕金森病的基因疗法。她将分享神经退行性疾病基因疗法开发的洞见。

药明康德内容部：AskBio的主要候选药物之一专注于帕金森病。在您看来，为什么帕金森病的治疗仍然具有挑战性？

Amber Van Laar博士：这是一个很好的问题。对我来说，帕金森病的非运动症状，如认知障碍、便秘和抑郁，可能比经典的运动症状，如震颤或运动迟缓，给患者带来更多困扰。然而，目前可用的治疗方法不能达到有效的症状管理。需要进一步开发新疗法，特别是预防性疗法，以避免这些复杂和麻烦的疾病特征。

尽管许多有前景的研究正在进行中，缺乏改变疾病进程的疗法仍然是患者和研究人员面临的关键挑战。与监管机构的密切合作至关重要，这样才能建立一个明确的路径，就定义什么是改变疾病进程所需举措达成一致，这对监管机构和帕金森病患者群体都有意义。

药明康德内容部：新型技术解决这些挑战的机会有哪些？AskBio独特的方法是什么？

Amber Van Laar博士: 直接安全准确地将药物递送到特定脑区或神经元网络的神经外科药物递送技术已经迅速发展起来，它克服此前无监测颅内给药面对的挑战。

通过核磁共振（MRI）成像监测药物递送至大脑是一个重大的技术飞跃，现在允许神经外科医师将药物直接、准确和一致地递送到受特定疾病影响的脑区。

在AskBio，我们的帕金森项目利用MRI引导，递送表达GDNF的AAV2基因疗法。此前其它递送技术面对的挑战，可能在过去的帕金森病研究中导致递送重组GDNF蛋白或基因疗法缺乏显著应答。我们相信递送技术的改善对于基因疗法的精准给药，以及证明其临床效果至关重要，特别是对于像GDNF这样的神经营养生长因子。

药明康德内容部：随着您公司平台的不断演化，如何实现其全部潜力？成功的关键要素是什么？

Amber Van Laar博士：如何大规模推广一种新治疗模式，是细胞和基因疗法面临的挑战，尤其是对于中枢神经系统和其他需要专门递送方式的疾病。需要结合机器人辅助手术、便携式MRI扫描仪和改进的递送器械以加快手术并降低当前手术需要的资源密集度。

除了外科手术流程的演变，还需要设立细胞和基因治疗卓越中心，在各大学术中心数量有限的神经外科医生之外，充分培训和传播这一新技术。

此外，需要与付款人和卫生机构进行早期对话，以促进这种一次性递送的潜在疾病修饰药物的批准后路径。治疗中枢神经系统的基因疗法需要通过神经外科手术给药，而且药物和新型医疗器械联合使用的特征使这一过程进一步复杂化，需要与利益相关方预先进行讨论，才能有效地将这些创新疗法带给患者。

药明康德内容部：您如何看待未来10年基因疗法的发展？基因疗法会成为新药获批的主流吗？

Amber Van Laar博士：从2015年起，数家研发公司已经探索了基因疗法领域的审批路径。由于疗法制造方面的高要求和对这些疗法效果的高期待值，基因疗法的批准过程充满了障碍。一次性递送基因疗法的潜力和未知的长期影响也是需要被严格评估的因素。

在过去五年中，基因疗法的IND申请数量急剧上升，显示了这种技术的前景。考虑到药物开发周期长，以及治疗神经退行性疾病需要面对的挑战，我认为其中许多研究可能在2030年前无法获得批准。

这一领域仍然处于初期阶段，只有少数成功的批准为后续研究提供指导。学习从未来批准中获得的经验可以让研发机构和监管机构都更为清晰地了解严格的基因疗法批准程序。随着更多研发机构探索监管路径，以及这一强大技术的进一步完善，基因疗法正在提供一种新治疗模式，为治疗以前无法治疗的疾病打开大门。

▲AskBio公司研发管线（图片来源：AskBio官网）

药明康德内容部：在我们展望2030年时，您认为还有可能发生什么变化？

Amber Van Laar博士：到2030年，部分药物开发领域可能将药物获批所需成本降低一半。我认为对细胞和基因疗法领域没有这样的预期。细胞和基因疗法的新颖性，以及它们改变医药方向的潜力，在细胞和基因治疗发展早期是限制节省成本和时间的因素。不过我相信，利用去中心化的试验设计，精简的临床开发策略以及在现实世界环境中对受试者实施远程监测，将有可能降低完成新药获批的总体成本。

药明康德内容部：真切感谢您的真知灼见。

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